Caractériser les facteurs de risques génétique, un enjeu majeur dans la maladie d’Alzheimer

On sait que la génétique joue un rôle important dans la maladie d’Alzheimer avec 60 à 80% des facteurs de risques attribuables. Cette forte composante génétique offre l’opportunité de déterminer les processus physiopathologiques, d’identifier de nouvelles caractéristiques biologiques, de nouveaux marqueurs pronostiques/diagnostiques et de nouvelles cibles thérapeutiques grâce à la génomique translationnelle. De nombreux gènes ont déjà été identifiés mais un grand nombre de facteurs restent inexpliqués. Il était donc judicieux de créer une cohorte plus importante. Ainsi, une base de données de 20 464 cas de malades Alzheimer diagnostiqués cliniquement et de 22 244 témoins a été rassemblé dans 15 pays européens permettant la mise en œuvre d’une étude « association pangénomique ».

Cette étude a permis de découvrir 75 locus* associés à la maladie d’Alzheimer, dont 42 n’avaient pas été associés jusqu’ici. Les analyses d’enrichissement des voies ont confirmé l’implication des voies amyloïde/tau et mis en évidence l’implication de la microglie. La hiérarchisation des gènes dans les nouveaux locus a permis d’identifier 31 gènes suggérant de nouveaux processus génétiquement associés, notamment la voie du facteur de nécrose tumorale alpha par le biais du complexe d’assemblage de la chaîne d’ubiquitine linéaire.

Une autre étude récente a estimé que moins de 100 variantes causales communes peuvent expliquer l’ensemble du risque de maladie d’Alzheimer. Si cette estimation est correcte, alors l’étude intitulée « Nouvelles connaissances sur l’étiologie génétique de la maladie d’Alzheimer et des démences apparentées » pourrait avoir déjà caractérisé une grande partie de cette composante génétique due à des variantes communes.

*En génétique, un locus (pluriel « loci » ou « locus ») est une position fixe d’un gène ou d’un marqueur génétique sur un chromosome.