Aducanumab : une molécule efficace et sûre ?

Le laboratoire américain Biogen a mené 2 essais de phase 3 (étude de l’efficacité à grande échelle, chez l’homme) : EMERGE (1 638 patients) et ENGAGE (1 647 patients), destinés à évaluer l’efficacité et la tolérance de deux dosages d’aducanumab (un anticorps monoclonal ciblant la plaque amyloïde dans le cerveau). Ces études ont été arrêtées en mars 2019 à la suite des résultats d’une analyse dite « de futilité » prévue, fondée sur des données préliminaires et limitées, concernant 1 748 patients ayant atteint les 18 mois de suivi et qui suggérait que la réduction du déclin cognitif (critère principal des deux études) aurait peu de chance d’être atteint sur la durée totale de l’étude. Les analyses de futilité sont fréquentes dans les grands essais cliniques et utilisent des modèles statistiques pour tenter de prédire l’issue des études sur la base d’hypothèses et de critères pré-spécifiés.

À la suite de l’arrêt des études EMERGE et ENGAGE, des données complémentaires ont été colligées, augmentant ainsi le total des données disponibles portant sur 3 285 patients, dont 2 066 patients ayant terminé les 18 mois de traitement prévus au protocole. Une nouvelle analyse approfondie, incluant ces données complémentaires, a démontré un résultat différent de celui suggéré par l’analyse de futilité.

Dans l’étude EMERGE, dont le critère principal a été atteint dans cette nouvelle analyse, les patients traités par l’aducanumab à dose élevée ont présenté une réduction significative du déclin cognitif de l’inclusion à la 78è semaine, sur le score CDR-SB (-23 % vs placebo, p=0,01). Dans l’étude EMERGE, les patients traités par l’aducanumab à dose élevée ont aussi présenté une réduction du déclin clinique mesuré par les critères secondaires : le MMSE (Mini-Mental State Examination ; -15 % vs placebo, p=0,06, différence non significative), l’ADAS-Cog (AD Assessment Scale-Cognitive Subscale 13 items ; -27 % vs placebo, p=0,01), et l’ADCS-ADL-MCI (AD Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory Mild Cognitive Impairment : -40 % vs placebo, p=0,001). L’imagerie a démontré dans l’étude EMERGE que les plaques amyloïdes ont diminué avec la dose élevée de l’aducanumab par rapport au placebo aux semaines 26 et 78 (p<0,001). Les données additionnelles sur les biomarqueurs portant sur les dosages de la protéine tau dans le liquide céphalo-rachidien ont confirmé ces résultats cliniques.

Biogen estime également que les données d’un sous-groupe de patients dans l’étude ENGAGE ayant reçu une dose élevée de l’aducanumab pendant une période suffisante corroborent les résultats d’EMERGE, malgré le fait que le critère principal de l’étude ENGAGE n’ait pas été atteint.

En termes de sécurité, dans les deux études, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des œdèmes cérébraux et des céphalées. La majorité des patients étaient asymptomatiques et les œdèmes ont spontanément régressé en 4 à 16 semaines, généralement sans séquelle clinique à long terme, a déclaré le laboratoire.

Le dossier de demande d’AMM devrait être prêt fin 2019, ce qui permettrait à la Food and Drug Administration de se prononcer avant fin 2020. Il est possible qu’elle demande à Biogen une troisième étude clinique de phase 3. Pour l’instant, « il s’agit seulement, pour le laboratoire, de terminer les études interrompues en traitant tous les patients déjà sélectionnés », indique Michel Vounatsos, président de Biogen. Ces patients sont à un stade précoce de la maladie, en particulier ceux qui sont porteurs d’une mutation génétique (APOE4) connue pour prédisposer les individus à la maladie.

http://annee-gerontologique.com/information-concernant-les-etudes-emerge-et-engage-communique-de-presse-laboratoires-biogen/, 22 octobre 2019.