La maladie d’Alzheimer en tant que trouble auto-immune de l’immunité innée, modulée de manière endogène par les métabolites du tryptophane

La maladie d’Alzheimer (MA) est caractérisée par une immuno-inflammation neurotoxique concomitante avec une oligomérisation cytotoxique de la bêta-amyloïde (Aβ) et de la protéine tau, culminant dans des pathogénésies immunopathiques et protéopathiques simultanées et interdépendantes.

La conceptualisation de la maladie d’Alzheimer comme une maladie auto-immune, l’identification des régulateurs endogènes de cette auto-immunité et la conception de petites molécules analogues à des médicaments pour ces régulateurs endogènes représentent une nouvelle approche thérapeutique de la maladie d’Alzheimer.

L’équipe de recherche a réalisé une série complète d’études in silico, in vitro et in vivo évaluant explicitement les mécanismes atomistiques-moléculaires des neurotoxicités médiées par les cytokines et par l’Aβ dans la maladie d’Alzheimer. Ensuite, 471 nouvelles entités chimiques ont été conçues et synthétisées pour sonder les voies identifiées par ces études sur les mécanismes moléculaires et pour fournir des points de départ prototypiques dans le développement de petites molécules thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer.

En réponse à divers stimuli (par exemple, infection, traumatisme, ischémie, pollution atmosphérique, dépression), l’Aβ est libéré en tant qu’immunopeptide de réponse précoce déclenchant une cascade d’immunité innée dans laquelle l’Aβ présente à la fois des propriétés immunomodulatrices et antimicrobiennes (que des bactéries soient présentes ou non), ce qui entraîne une attaque mal dirigée contre les neurones « propres », en raison de l’analogie des topologies de surface électronégatives entre les neurones et les bactéries, et les rend pareillement susceptibles d’être attaqués par des peptides a ntimicrobiens (AMP) tels que l’Aβ, qui pénètrent la membrane. Après cette auto-attaque, les produits de dégradation neuronale nécrotiques (mais non apoptotiques) qui en résultent se diffusent dans les neurones adjacents, provoquant une nouvelle libération d’Aβ, ce qui entraîne un cycle auto-immun chronique.

La maladie d’Alzheimer apparaît ainsi comme un trouble auto-immune centré sur le cerveau et lié à l’immunité innée. Sur la base de l’hypothèse selon laquelle les processus auto-immuns sont susceptibles d’être régulés par des processus endogènes, un programme de criblage complet de 1 137 petites molécules normalement présentes dans le cerveau humain a permis d’identifier le métabolisme du tryptophane comme un régulateur de l’immunité innée du cerveau et une source potentielle de molécules endogènes anti-AD capables d’être modifiées chimiquement en modulateurs thérapeutiques multisites ciblant la pathogenèse immunopathique-protéopathique complexe de la maladie d’Alzheimer.